Po śmierci Wawrzyńca Wspaniałego Michał Anioł opuścił pałac Medyceuszów i wrócił do rodzinnego domu. Pracował nad posągiem Herkulesa (dzieło zaginęło w XVIII wieku). W tym czasie studiował też anatomię, wykonując potajemnie sekcje zwłok w szpitalu przy klasztorze Santo Spirito za cichą zgodą przeora. W dowód wdzięczności wyrzeźbił dla klasztoru drewniany krucyfiks – jedyną w swoim dorobku polichromowaną rzeźbę w drewnie.
W roku 1495 kuzyn Wawrzyńca Medyceusza zamówił wykonanie rzeźby śpiącego Kupidyna. Dzieło tak dokładnie oddawało antyczne kanony piękna, że Wawrzyniec namówił Michała Anioła na spatynowanie rzeźby. Tak spreparowane dzieło zostało sprzedane handlarzom i dotarło do Rzymu, nabyte tam przez Rafaela Riario, znawcę sztuki i protektora artystów, tytularnego kardynała San Giorgio al Velabro. Jednakże szybko do uszu kardynała dotarła informacja, że dzieło zostało wykonane we Florencji. Dzięki temu zdarzeniu Michał Anioł pod koniec czerwca 1496 roku przyjechał do Rzymu, gdzie wykonał kilka zleceń (posąg Bachusa, inną wersję Kupidyna), między innymi Pietę Watykańską (1497—1500), która znajduje się w Bazylice św. Piotra w Rzymie. W roku 1501 na prośbę ojca powrócił do Florencji, gdzie podjął się wyrzeźbienia posągu Dawida. Prace nad tym dziełem zakończył 25 stycznia 1504 roku. Posąg stanął przed pałacem florenckiej Signorii. W tym samym czasie powstała także Madonna dla kościoła Notre-Dame w Brugii.
We Florencji artysta zajął się wykonaniem na zamówienie dzieł do katedry florenckiej: posągów do Ołtarza Piccolominiego oraz 12 posągów apostołów. W roku 1504 otrzymał zamówienie na dekorację ściany w Palazzo Vecchio, naprzeciw bitwy zaczętej przez Leonarda da Vinci. Tematem obrazu było zaskoczenie kąpiących się florenckich żołnierzy przez nieprzyjaciół w bitwie pod Cascina. Nie wykończył kartonu do tego dzieła, fragmenty kompozycji znane są tylko z rycin Markantonia i A. Veneziana.
Dalsza twórczość
Michał Anioł został zaproszony w roku 1505 do Rzymu przez papieża Juliusza II. Był to pierwszy z siedmiu papieży, dla których artysta pracował w Rzymie. Buonarroti zaczął realizację papieskiego grobowca, który miał się składać z blisko 40 posągów. Pracę musiał jednak przerwać, by wykonać ogromny brązowy posąg papieża przed kościołem San Petronio w Bolonii, skończony w 1508 roku, a zniszczony w 1511.
Lata 1508-1512 poświęcił Michał Anioł freskom plafonowym w Kaplicy Sykstyńskiej w Rzymie, przedstawiając w dziewięciu polach historię ludzkości od stworzenia świata, przez grzech pierworodny aż do biblijnego potopu.
Fresk w Kaplicy Sykstyńskiej przedstawiający Sąd Ostateczny
W następnych latach prace nad grobowcem Juliusza II były kontynuowane. Powstały rzeźby takie jak Mojżesz (1513–1516) oraz Rachela i Lea (1542). Równocześnie zaś z nimi artysta rozpoczął marmurowy posąg Chrystusa zmartwychwstałego dla kościoła Santa Maria sopra Minerva (1514). Zaczętej w roku 1516 z polecenia Leona X budowy nowej fasady dla kościoła San Lorenzo we Florencji Michał Anioł również nie skończył, pracując od 1520 przy Kaplicy Medycejskiej tamże. W roku 1523 wykonał klatkę schodową w Biblioteca Laurenziana we Florencji. Nad Kaplicą Medycejską pracował z przerwami do roku 1534. Zawiera ona grobowe pomniki Lorenza i Giuliana de Medici[4].
W roku 1529 Buonarroti udał się do Wenecji, gdzie wykonał dla księcia Ferrary obraz Leda z łabędziem, znany współcześnie tylko z kopii. Po powrocie do Rzymu w roku 1534 malował do 1541 Sąd Ostateczny na ścianie ołtarzowej Kaplicy Sykstyńskiej. W tym samym czasie powstały rzeźby: Dzień, Świt, Zmierzch (1520–1535).
Od roku 1547 Michał Anioł prowadził budowę Bazyliki św. Piotra w Rzymie, podczas której zmienił całkowicie plany swoich poprzedników – Bramantego i Antonia da Sangallo. Plan jego stwarza budowlę centralną z kopułą. Nad budową bazyliki pracował do końca życia, ale nie zdołał jej ukończyć. Dokończenie budowli nastąpiło dopiero przy końcu stulecia. Michał Anioł zajmował się też innymi budowlami w Rzymie, jak ukształtowaniem placu kapitolińskiego, budową kościoła S. Maria degli Angeli, Palazzo Farnese i fortyfikacjami, z których Porta Pia zaczęta była w 1564 według jego planów.
Z dzieł Michała Anioła wymienić jeszcze należy: figurę klęczącą Amora (Londyn), płaskorzeźbę Madonna z Chrystusem i św. Janem (we Florencji i podobną w Londynie), czterech jeńców z grobowca Juliusza II (Florencja, dwóch w Paryżu), grupę Zwycięzcy (Florencja), Dawida (Florencja) i okrągły obraz Św. Rodzina (Uffizi). Ostatnia Pieta jaką wykonał w latach (1550–1553) dla katedry we Florencji, miała zostać, według ostatniej woli twórcy, postawiona na jego grobie.
Główny temat rzeźb Michała Anioła stanowiła postać ludzka, w której artysta upatrywał głęboki sens. Pracował wyłącznie w marmurze, bez pomocy uczniów (nie licząc pracy przy sklepieniu Kaplicy Sykstyńskiej, gdzie miał trzynastu pomocników). Zafascynowany kontrastem powierzchni surowej i wygładzonej dłutem, pozostawiał szereg prac niedokończonych.